Вакцинопрофилактика

История вакцинопрофилактики насчитывает уже почти 200 лет. За это время вакцинация в мире получила признание как наиболее эффективный, экономичный и доступный способ борьбы с инфекционными болезнями. Задача современной медицины - сделать вакцинацию максимально безопасной.
Безопасность вакцин - второй по эффективности основных параметров оценки вакцинных препаратов, а по своему социальному значению - весомый. Поэтому Всемирная организация здравоохранения определяет приоритетным направлением своей деятельности на ближайшие годы безопасность иммунизации населения. И хотя современные вакцины с каждым годом совершенствуются, они не могут быть абсолютно безопасными. Несмотря на существенный прогресс в технологиях производства вакцин, до сих пор не удалось создать препараты с абсолютным уровнем безопасности.
Приобретение иммунной защиты от конкретной инфекции после вакцинации является сложным биологическим процессом. В большинстве случаев он протекает без патологических проявлений и завершается выработкой иммунной защиты от конкретной болезни. Однако не удается полностью исключить риск развития у привитого человека побочных реакций. С этой целью ВОЗ предлагает проводить первичный учет всех побочных реакций, возникающих после вакцинации. А в дальнейшем - выяснять их возможную связь с иммунизацией. Такой учет должен осуществляться постоянно в виде мониторинга. С 1991 года по рекомендациям ВОЗ расследованию подлежат следующие ситуации, которые могут возникнуть в течение 1 месяца после вакцинации:
- Тяжелые или необычные заболевания;
- Все летальные случаи;
- Все случаи госпитализации
- Все абсцессы в месте введения препарата;
- Все случаи лимфаденитом после прививки вакциной БЦЖ.
Побочные реакции после иммунизации могут быть классифицированы как, что: а) связанные с действием самой вакцины б) спровоцированы вакцинацией в) связанные с ошибками при вводе вакцины г) являются заболеваниями, что только по времени совпали с вакцинацией.
Побочное действие вакцин терминологически отождествляется с понятием "реактогенность". Любая вакцина, вводимая человеку, имеет определенную степень реактогенности, который определяется производителем в доклинических и клинических исследованиях препаратов. Однако совершенствование вакцин продолжается и в процессе их использования в широкой медицинской практике.
Результаты мониторинга за 1999-2003 гг после внедрения соответствующей нормативной базы свидетельствуют, что сегодня осуществляется надзор за реактогенностью практически всех используемых в Украине вакцин календаря прививок разных производителей. А это бактериальные вакцины группы АКДС (для профилактики коклюша, дифтерии и столбняка), АДС (для профилактики дифтерии и столбняка), БЦЖ (для профилактики туберкулеза), вирусные вакцины для профилактики кори, паротита, краснухи, полиомиелита и гепатита В.

Наибольшее количество поствакцинальных реакций регистрируется в случае применения препаратов группы АКДС и АДС. Как правило, наибольшая доля всех реакций - это обычные местные реакции. Частота возникновения общих реакций уменьшается от АКДС до АДС-М препаратов, что является характерным. Вместе, уровень значительных местных и общих реакций существенно не отличается в зависимости от применяемого препарата. Это свидетельствует об относительно стабильную долю населения, подверженного гиперергических реакций.
Общеизвестно, что степень побочного действия вакцин во многом обусловлено реактивностью организма привитого. Особенности реакции человека на вакцину во многом определяются генетическими факторами. Они влияют на интенсивность иммунного ответа и на характер предполагаемых поствакцинальных осложнений. Учет этого является вполне правомерным и в случае применения вакцин календаря прививок, применяемых в Украине.
Одноименные вакцины разного производства могут иметь неодинаковую побочное действие. Система мониторинга позволяет в рамках одной группы препаратов проследить некоторые колебания в уровнях побочного действия вакцин, изготовленных разными производителями. Так, для вакцины АКДС среднего уровня местных реакций 1,8% наблюдалось колебания этого показателя для препаратов отдельных производителей от 1,0% до 3,1%. Когда средний уровень общих реакций равен 0,5%, такие колебания составляли 0,1-0,7%.
Подобные данные позволяют выделить менее реактогенна препараты в рамках одноименной группы вакцин. Чрезвычайно важно, что даже при наличии некоторых колебаний средний уровень значительных местных и общих поствакцинальных реакций не превышала показателей, предусмотренных действующими нормативными документами Украины (частота значительных местных реакций не должна превышать 4%, значительных общих - 1%).
С 2000 г. в Украине широко применяют комбинированные вакцины - трехкомпонентные против кори, паротита, краснухи и четырехкомпонентные против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и против коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита В. Границы реактогенности этих препаратов еще не определены отечественными нормативными документами, однако мировой опыт свидетельствует, что побочная реакция организма на ассоциированные вакцины не является простой суммой реакций на моновакцины. Она может быть равна, выше или ниже реактогенность отдельных вакцин. В связи с этим данные мониторинга за побочным действием подобных препаратов в Украине является основой для разработки критериев и включение их в соответствующие нормативные документы.

В течение 1998-2002 гг всего зарегистрировано 119 случаев поствакцинальных осложнений. По клиническим проявлениям в основном они были отнесены к енцефалитичних и аллергических реакций (соответственно 55,4 и 30,4%). Подавляющее большинство ПВУ (84%) в виде енцефалитичних реакций зарегистрировано после прививки АКДС-вакциной, наименьшую (3,0%) - комбинированной вакциной против кори, паротита, краснухи (КПК). Как правило, енцефалитични реакции возникали преимущественно после первой прививки и в основном у детей с отягощенным неврологическим анамнезом.
Поствакцинальные осложнения в виде аллергических реакций с наибольшим процентом (29%) зарегистрировано также после прививки АКДС-вакциной. С наименьшим - по 6% в случае иммунизации АДС-анатоксином, моновалентной вакциной против краснухи и трехкомпонентной против КПК.
Как правило, эти осложнения проявлялись аллергическими реакциями немедленного типа и были характерны для детей с отягощенным аллергологическим анамнезом - аллергией на пищевые продукты, атопическим дерматитом, медикаментозной аллергией. Осложнения возникали также у части детей, которые не имели отягощенного аллергологического анамнеза. Поэтому одним из важнейших мер предупреждения развития ПВУ в виде аллергических реакций прежде считается правильно собранный накануне прививки аллергологический анамнез.
Незначительный процент ПВУ (5,4%) составляют токсические реакции, которые зарегистрированы после применения АКДС-вакцины. Скорее, они связаны с действием липополисахаридов клеточной стенки бактерий коклюша, содержащиеся в цельноклеточные вакцинах АКДС. С целью предотвращения развития этой патологической реакции при следующем прививки рекомендуется применять вакцинный препарат без коклюшного компонента или ацелюлярным. Следует подчеркнуть, что современной тактикой вакцинации детей в мире не отказ от иммунизации или расширение противопоказаний к прививке, а применение ацелюлярных вакцин АКДС.
5,4% поствакцинальных осложнений составляют случаи с летальным исходом. За годы наблюдений получено 9 сообщений. Проведение тщательного расследования каждого случая позволило отнести к осложнениям только три. Два из них возникли на фоне комбинированной имуноендокриннои патологии, не определялась при жизни, но после прививки была спровоцирована вакцинным препаратом. Такую реакцию организма нельзя было предвидеть заранее. Еще один летальный случай в виде аллергической реакции немедленного типа - анафилактический шок был расценен как такой, который можно было предотвратить при условии предоставления своевременной адекватной медицинской помощи.
Среди осложнений, зарегистрированных при применении оральной полиомиелитной вакцины, кроме случаев вакцинасоцийованого полиомиелита, были острые вялые параличи конечностей. Последние не входят в перечень ПВУ, однако их стабильная регистрация свидетельствует о необходимости внесения соответствующих изменений в действующих нормативных документов. Путем к снижению ПВУ является использование инактивированной вакцины. Мировой и отечественный опыт показывает, что таким образом можно предотвратить таким серьезным осложнениям, как вакцинасоцийований полиомиелит и острые вялые параличи конечностей.

К отдельной группе поствакцинальных осложнений отнесены патологические проявления после проведения прививки вакциной БЦЖ. Так, после применения бактериальной вакцины для профилактики туберкулеза только за последние 3 года уровень осложнений имел тенденцию к увеличению. Это связано, на наш взгляд, с ростом полноты регистрации случаев в разных регионах Украины.
Кроме того, некоторое количество ПВУ возникла вследствие методических ошибок. Речь идет о недооценке состояния здоровья привитого перед вакцинацией, нарушение температурного режима, неправильное использование вакцины багатодозного флакона, ошибочное введение другого препарата, нарушения техники вакцинации. Итак, этого могло и не быть. Во избежание развития таких осложнений следует повысить требования к медицинскому персоналу, который задействован в проведении профилактических прививок.
Мониторинг показал, что наибольшее количество (83,1%) ПВУ возникла на фоне индивидуальных особенностей организма привитых, 8,4% вызванные нарушением техники введения вакцинного препарата, 5,1% - недооценкой состояния здоровья, 3,4% - нарушением холодовой цепи. Однако, как известно, риск возникновения осложнений после прививки в сотни и тысячи раз меньше, чем риск развития осложнения в случае заболевания в невакцинированного. Это подтверждено как исследованиями, проведенными ранее во многих странах мира, так и в нашей стране.
Дженер в 1796 г. так назвал материал, собранный им из тела человека, пораженного коровьей оспой, и привит другому человеку для защиты от натуральной оспы.
Хотя считается, что эпоха вакцинации началась с публикации Е. Дженер его классического труда «Исследование происхождения и действия оспенной вакцины", однако этот метод, безусловно применялся в мире и раньше.
Отсутствие повторных заболеваний при целом ряде инфекций была хорошо известна с давних времен. Наши предки старались использовать "постинфекционный иммунитет" для защиты людей и животных от тяжелых или смертельных заболеваний путем намеренного их заражения.
Еще до начала нашей эры китайцы размалывали оспенные струпья и вводили их в нос здоровых людей, а потом стали употреблять для профилактики измельченных белых коровьих блох.
Аналогичные приемы применялись в Индии и в Грузии, где еще до 1000 г. струпья или гной из мест, пораженных натуральной оспой, вводили в носовую полость или наносили на кожу.
Некоторые африканские племена издавна использовали меры заражения рогатого скота против повального воспаления легких путем привития здоровым животным малых доз заразного материала от больных коров.
В 18 веке в Европе страх перед оспой привело к распространению так называемой "вариоляция", т.е. меры заражения людей оспенных вирусом. Из-за возможной опасности для здоровья и даже жизни человека такие заражения уже в первой половине 19 века в ряде стран были запрещены.

Вакцинация, предложенная Дженер, в 19 веке была усовершенствована Луи Пастером. Им были созданы живые ослабленные вакцины против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства.
Наиболее известной из этих вакцин стала живая вакцина от бешенства. Материал, взятый из спинного мозга кроликов, больных бешенством, подвергали частичной инактивации путем выдерживания в сухом воздухе. В 1885 г. было вакцинировано 9-летнего Йозефа Майстера шестидесяти часов после того, как его покусала бешеная собака. Против всех ожиданий, такая Постинфекционная вакцинация оказалась успешной, что способствовало быстрому распространению данного метода.
Также появился ряд вакцин, предназначенных для терапевтического воздействия. В 1850-е годы французский врач Озья-Тюрень приобрел печальную известность как поборник "сифилизации" - метода лечения твердого шанкра.
Он исходил из того предположения, что материал, взятый из мягкого шанкра (мягкий шанкр он ассоциировал со слабой формой заболевания), может облегчить течение более тяжелого разновидности болезни, сифилиса, и связанного с ним твердого шанкра.
В связи с тем, что мягкий шанкр вызывается совсем не тем микроорганизмом (Hemophilus ducrei), что сифилис, метод Озья-Тюрень был обречен на провал. Однако его теория широко обсуждалась и имела большое влияние.
После открытия в 1882 г. того факта, что туберкулез вызывает микобактерия, Роберт Кох пытался установить терапевтическую эффективность инактивированных экстрактов культур Mycobacterium tuberculosis.
Этот экстракт - туберкулин - вводили подкожно тысячам туберкулезных больных. Усиленная воспалительная реакция на месте кожной инфекции была доказательством иммуногенности. К сожалению, системные реакции были заостренными, а лечебный эффект наблюдался в малом числе случаев. Однако вакцина Коха стала поворотным пунктом, потому что доказала иммуногенность относительно чистой и специфической вакцины.
Алмрот Райт, получивший рыцарское звание за разработку убитой вакцины для профилактики тифа и по вакцинации британских войск во время англо-бурской войны, приобрел дополнительную популярность в начале 1900-х годов за исследования опсонины (белков, способствующих фагоцитозу антигенов) в сыворотке крови.
Кроме того, Райт стал пионером в прививочной терапии. Вслед за Кохом он применил инактивированную вакцину, полученную из культуры соответствующего микроорганизма, и подтвердил открытие Коха: вакцины могут усилить естественный иммунитет в отношении конкретного возбудителя.
После прививки инактивированного термообработкой золотистого стафилококка лицам, которые страдали фурункулез, Райт отмечал усиление воспаления в месте инфекции. При этом Райт измерял и тщательно фиксировал рост активности опсонины.

Исследование этого выдающегося ученого открыли путь к применению вакцин для борьбы с хроническими инфекциями. Вакцинации терапию использовали в годы, предшествовавшие открытию пенициллина, для борьбы со стафилококковой заболеваниями кожи, для лечения гонореи, туберкулеза и ряда других инфекционных заболеваний.
После открытия Александром Флемингом в 1928 г. пенициллина и появления в 1940-х годах других антибиотиков прививочная терапия немного потеряла популярность. Однако в последнее время, прогресс в иммунологии и молекулярной биологии снова разбудил интерес к вакцинам.
Борьба с инфекционными заболеваниями не теряет актуальности
Инфекционные болезни сохраняют за собой место лидера в общей патологии человека во всех странах мира. Современными методами диагностики установлено, что значительная часть онкологических, сердечно-сосудистых и ряда других системных заболеваний вызывается микробами.
Изменения в климате и экологии приводят к увеличению инфекционных заболеваний, передающихся через переносчиков. Все это требует создания профилактических препаратов нового поколения. Некоторые ученые даже считают вакцинацию - одним из методов борьбы за активное долголетие.
Принцип вакцинации людей, разработанный в прошлом веке великим французским ученым Луи Пастером, основанный на введении человеку убитых или ослабленных микроорганизмов. Иммунная система организма реагирует на чужеродные белки появлением защитных антител и стимуляцией нескольких типов клеток, которые способны "запомнить" чужеродные белки. В крови вакцинированной человека есть защитные антитела и клетки его иммунной системы способны быстро и эффективно отразить атаку инфекционных агентов, несущие на своей поверхности белки, с которыми иммунная система встречалась раньше.
Со времен Пастера технологии создания вакцин развивались в двух направлениях.
Во-первых, разрабатывались более совершенные белковые вакцины, которые являются очищенными белками инфекционных агентов, а также вакцины, представляющие собой вирусы, убитые химическим путем, например формалином.
Такие вакцины безопасны, но обычно вызванный ими защитный эффект относительно небольшой, и в течение жизни необходимы повторные вакцинации. Эти вакцины стимулируют организм к выработке антител против соответствующих белков, но их способность активировать клетки иммунной системы очень низкая.
Второй путь - создание так называемых живых вакцин.
Это - генетически измененные варианты вирусов, которые сами по себе не способны вызвать заболевание, но несут на своей поверхности те же белки, что и их опасные родственники.
Попадая в организм, такие вакцины вызывают иммунный ответ и обеспечивают защиту организма от последующего заражения близкими видами опасных вирусов.
"Живые" вакцины способны защищать человека на протяжении всей жизни. Наиболее известная вакцина такого типа - висповакцина: вирус, заражающий коров и является безвредным для человека.
"Живые" вакцины вызывают наиболее полноценные защитные реакции, потому что их белки представляются иммунной системе практически в том же виде, что и в патогенном вирусов или микробов. Иммунная система реагирует на них не только выработкой антител, но и активацией так называемых цитотоксических Т-лимфоцитов или лимфоцитов-киллеров, способных распознавать и уничтожать зараженные клетки.

Это клеточный ответ иммунной системы очень эффективна для подавления вирусных инфекций. Она играет основную роль в борьбе иммунной системы с внутриклеточными паразитами и опухолевыми клетками.
Однако, живые вакцины могут нести в себе и определенную опасность. Есть вероятность того, что в результате естественных мутаций вакцинный штамм вируса превратится в штамм, опасный для организма. Такие случаи в медицинской практике случались.
Вообще, массовое использование сегодня и белковых, и «живых» вакцин, наряду с очевидной пользой, имеет ряд недостатков.
Во-первых, многократные инъекции иммунобиологических препаратов затрудняют календарь прививок. Только до 10-летнего возраста каждый ребенок должен привиться седьмой препаратами, получив при этом не менее 22 инъекций, а в отдельных эндемичных по некоторым инфекциях районах - и того больше.
Во-вторых, инъекции таят угрозу передачи через кровь возбудителей таких опасных заболеваний, как СПИД, вирусные парентеральные гепатиты и др..
Генная иммунизация - это так просто
Недавно был предложен совершенно новый принцип иммунизации, что позволяет объединить положительные свойства двух видов вакцин.
В организм вводятся не готовы белки, а гены, обеспечивающие синтез белков непосредственно в клетках организма. Оказалось, что при этом иммунный ответ развивается так же, как и при использовании "живых" вакцин.
Этот вид вакцин назвали генными вакцинами или ДНК-вакцинами, а их введение - генной иммунизацией. Специалисты предсказывают новым вакцинам блестящее будущее.
В настоящее время ученые могут выделять гены в чистом виде из природных объектов или синтезировать их химическими методами.
С помощью генноинженерных методов можно встроить гены в так называемые векторные молекулы - кольцевые ДНК, способны размножаться в бактериях и способны обеспечить функционирование имеющихся у них генов при попадании в клетку человека.
Итак, ДНК-вакцины векторными молекулами, которые содержат в себе гены, кодирующие белки опасных вирусов или других патогенов. Поэтому ДНК-вакцины также называют рекомбинантными вакцинами.
При введении ДНК-вакцины в клетку человека происходит синтез чужеродного белка и очень эффективная активация иммунной системы.
Количество синтезируемого белка очень небольшая, но странным образом оказалось, что этого количества вполне достаточно для того, чтобы произошла иммунизация. Механизм, обеспечивающий сильный иммунный ответ при ДНК-вакцинации полностью не выяснены, но результаты убеждают.
Впервые ДНК-вакцины были получены в CША в 1993 году учеными фирм "Мерк" и "Викал".

Было показано, что иммунизация ДНК, содержащего гены вируса гриппа, способная защищать животных от последующего заражения смертельными дозами вируса гриппа. Более того, оказалось, что вакцина, полученная против штамма вируса гриппа, выделенного в 1968 г., успешно работает и против штамма, выделенного в 1934 г.
Этот факт вызвал особый интерес, поскольку известно, что поверхностные белки вируса гриппа за счет мутаций чрезвычайно изменчивы, и поэтому обычные белковые вакцины способны защитить от одного конкретного штамма вируса и неэффективны против других штаммов.
ДНК-вакцина справляется с задачей благодаря активации клеток-киллеров (цитотоксических лимфоцитов), узнают инфицированные клетки. То есть, если клетка заражена вирусом, то этот цитотоксический лимфоцит просто уничтожает ее, как хранилище этого вируса.
Киллерные клетки, кроме того, главное оружие иммунной системы против раковых клеток. Именно поэтому ДНК-вакцины, стимулирующие клетки-киллеры, являются очень перспективными для лечения и профилактики опухолей и вирусных заболеваний, трудно поддающихся лечению.
ДНК-вакцины безопасны в плане инфекционности. Белки, кодируемые в этой ДНК, синтезируются в организме естественным путем и вызывают полноценную иммунный ответ.
Важное преимущество ДНК-вакцин - их получения и очистки - быстрый, технологический и экономически более выгодный процесс по сравнению с получением традиционных вакцин.
ДНК-вакцины размножаются в бактериях, выращиваемых на питательной среде. При необходимости, например, при эпидемии, вакцину можно будет создать и выработать в достаточном количестве в течение 2-3 недель.
Мировой прогресс в области биотехнологии идет невероятными темпами. Простота метода получения ДНК-вакцин объясняет небывалую скорость развития технологии ДНК-иммунизации.
Первая статья по генной иммунизации появилась в 1992 году, а сегодня уже проходят испытания ДНК-вакцин на людях в десяти медицинских центрах США. Буквально за пять лет произошел полный переворот.
В настоящее время разрабатываются ДНК-вакцины против широкого спектра заболеваний, вызываемых вирусами и бактериями (грипп, герпес, корь, туберкулез, хламидиоз, лейшманиоз). Разрабатываются ДНК-вакцины и против таких заболеваний, против которых на сегодняшний день вакцин не существует, например, гепатита С, СПИДа, малярии и опухолевых заболеваний.

Уже начаты клинические испытания на добровольцах генных вакцин против вируса иммунодефицита человека, малярии и рака. А что касается опытов на животных - в сотнях лабораторий сейчас ведутся испытания вакцин против, наверное, всех существующих вирусов.
В России, например, в Новосибирском институте биоорганической химии СО РАН в 1996 г. была сконструирована вакцина против вируса клещевого энцефалита (ВКЭ).
Иммунизация лабораторных мышей инъекциями ДНК-вакцины, содержащей гены ВКЭ, приводила к защите животных от заражения смертельными дозами ВКЭ.
Следующий важный шаг был сделан в совместных работах ученых этого института с коллегами из Института молекулярной биологии РАН, МГУ и Института вирусологии РAMH. Было сконструировано ДНК-вакцину против вируса гриппа А.
Иммунизация мышей этой вакциной проводилась с помощью уникального устройства для ввода ДНК, в котором используется баллистический метод, так называемый метод «генной пушки» (этот метод широко используется для ввода рекомбинантной ДНК в растения).
Это простая и эффективная технология: мелкими золотыми частицами покрытыми молекулами ДНК стреляют с помощью энергии сжатого газа, как микродробом. Доли пробивают кожу, ДНК "влетает" в организм и при этом сохраняет способность функционировать. Было показано, что вакцинация животных таким способом приводит к появлению в крови животных антител против гриппа А.
Специалисты считают, что перспективы развития генной иммунизации необъятные и в ближайшие время в лечении и профилактике различных опасных заболеваний произойдет революция.
Однако говорить о широком практическом использовании ДНК-вакцин сегодня преждевременно в связи с необходимостью проведения доскональных исследований: нужно оценить насколько безопасным является введение в организм векторных молекул, несущих чужеродные гены.
Необходимо также совершенствовать структуру векторных молекул и разрабатывать эффективные и простые, удобные для медицинской практики методы введения вакцин в организм.