Доказательная медицина как инструмент формирования современных стандартов фармакотерапии

Несмотря на существование согласованных международных и отечественных стандартов лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), в клинической практике нередко наблюдается определенный волюнтаризм о назначении тех или иных лекарств таким пациентам. Эта ситуация во многом связана с большим количеством разнообразных источников доступной медицинской информации: обзорных и оригинальных научных статей, тезисов докладов, авторефератов диссертаций, информационных писем, рекламных изданий и т.п.. Для врача, который активно интересуется новыми достижениями, существует опасность некритического использования таких данных и рекомендаций из-за отсутствия критериев их отбора для повседневной практики. В результате формируется стереотип лечения того или иного состояния, в значительной степени основывается на субъективных предпочтениях и нередко характеризуется полипрагмазией. Нередко есть и другая крайность: стараясь сохранить определенную долю здорового (присущего опытному клиницисту) консерватизма или, что хуже, бездумно следуя давно выработанному стереотипу, врач новые препараты, полезность и достаточное безопасность которых уже доказана.
Обе вышеупомянутые тенденции в значительной степени связаны с недооценка некоторыми практикующими врачами принципиальной важности строгого соблюдения существующих официальных рекомендаций по лечению определенного состояния или синдрома (в частности, ХСН). Это, в свою очередь, обусловлено недостаточным знакомством с данным медицины, основанной на доказательствах (доказательной медицины). В клинической практике именно данные доказательной медицины определяют рекомендации по использованию в конкретной клинической ситуации соответствующего лечебного или профилактического подхода.
В широком смысле доказательная медицина является "рассудительным и точным использованием наиболее достоверных доказательств, которые сегодня имеет клиническая медицина, в принятии решений относительно предоставления медицинской помощи конкретному больному" . Ведущим элементом доказательной медицины является практика проведения широкомасштабных многоцентровых исследований соответствующих лечебных (не только фармакотерапевтических, а во многих случаях и хирургических) подходов. Результаты таких исследований является тем "золотым стандартом", на основании которого происходит формирование современных официальных рекомендаций по лечению кардиологических заболеваний и синдромов. Так, обязательными условиями для указанных исследований является их многоцентровых (с привлечением большого количества больных) характер, применение рандомизированного подхода (последний обеспечивает сравнение исследуемых клинических групп), а также использование плацебо с соответствующим двойным "слепым" контролем, который исключает субъективный влияние на результат исследования конкретного пациента .

Среди практикующих врачей распространено мнение, что результаты многоцентровых исследований отражают "диктат" ведущих компаний - производителей лекарств, заинтересованных в быстром продвижении своих препаратов на рынке. Без сомнения, подобная заинтересованность фармацевтических фирм справедлива - об этом свидетельствует сам факт проведения значительного количества многоцентровых исследований препаратов. Вместе с тем, утверждение о "ангажированность" всей современной системы доказательной медицины не выдерживает критики. Ретроспективный анализ показывает, с какими существенными потерями как финансового, так и морального плана вынуждены сталкиваться фармацевтические фирмы в случаях, когда окончательные результаты крупных многоцентровых исследований того или иного медикаментозного препарата свидетельствуют о его неэффективности или недостаточной безопасности. Далее будет приведено несколько примеров того, как благодаря использованию современной методологии доказательной медицины предупредили выход на фармацевтический рынок ряд недостаточно эффективных и опасных препаратов, результаты апробации которых в эксперименте и на ограниченном количестве больных, казалось бы, позволяли рассчитывать на их хорошее восприятие и благоприятное влияние на клиническое течение ХСН.
Совершенно очевидно, что достижение двух главных целей фармакотерапии ХСН - улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больных - возможно лишь при условии направленного адекватного воздействия на главные патогенетические звенья этого синдрома, к которым относят: 1) насосная несостоятельности и ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) 2 ) активацию нейрогуморальных систем, 3) периферическое ремоделирования; и 4) аутоиммунным активность и окислительный (свободнорадикальное) стресс [6]. Согласно последним можно выделить 4 основных потенциальных терапевтических подходы, заключающиеся в улучшении нагнетательной функции сердца, направленном воздействии на активность нейро-гуморальных систем и периферическое кровообращение, угнетении аутоиммунным активации и окислительного стресса (рис. 1). Нашей целью является краткий обзор испытания указанных подходов в формате современной доказательной медицины.
Ретроспективный анализ показывает, с какими существенными потерями как финансового, так и морального плана вынуждены сталкиваться фармацевтические фирмы в случаях, когда окончательные результаты крупных многоцентровых исследований того или иного медикаментозного препарата свидетельствуют о его неэффективности или недостаточной безопасности
Улучшение систолической функции левого желудочка
Теоретически улучшить систолическую функцию ЛЖ возможно или путем применения инотропных препаратов (гликозидных или Негликозидные), или через гемодинамические разгрузка сердца (периферические вазодилататоры), или с помощью, оптимизирующих энергетический метаболизм кардиомиоцитов, не влияя на гемодинамические условия функционирования сердца (метаболические препараты). Сердечные гликозиды Доказательная медицина два исследования перорального применения сердечных гликозидов при ХСН (в обоих случаях - дигоксина), выполненных в формате современного терапевтического подхода, то есть уже при применении ингибиторов АПФ (ИАПФ). В первом из них - RADIANCE (1992) участвовали две численно и клинически сопоставлены группы больных с гемодинамически стабилизированным ХСН (II-III функциональных классов - ФК по NYHA), которые постоянно получали диуретик, дигоксин и ИАПФ. После базисного обследования в одной из указанных групп больные продолжали получать дигоксин, а в другой он был заменен на плацебо. Через 12 недель в группе плацебо наблюдалось достоверное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ, показателей толерантности к физической нагрузке (ТФН) и в 6 раз чаще госпитализации по поводу нарастания декомпенсации сердца.

Несмотря на демонстративные результаты исследования RADIANCE было недостаточно масштабным и оставляло открытым наиболее важный вопрос - о влиянии дигиталиса на клинический прогноз ХСН. С этой целью было спланировано многоцентровое исследование DIG (1997), в которое было включено 7788 пациентов с ХСН II-III ФК и синусовым ритмом, постоянно лечились диуретиками и ИАПФ. Одной половине назначали дигоксин, другой - плацебо. Длительное наблюдение (5 лет) продемонстрировало достоверно меньшую частоту (на 28%) госпитализаций больных в группе дигоксина при одинаковом количестве летальных случаев в обеих группах. Результаты исследования DIG позволили сделать выводы, определившие его место в современном лечении ХСН: а) при длительном приеме дигоксин эффективно контролирует клиническое состояние больных, б) не улучшает их выживания в) достаточно безопасен, поскольку в целом не увеличивает риск смерти больных с ХСН (только при случаев, когда концентрация дигоксина в крови не превышает 1,0 нг / мл, что примерно соответствует суточной дозе 0,25 мг, - по данным соответствующего субанализов исследования DIG). Негликозидные инотропные средства (НИЗ) Интерес к применению данной группы препаратов при значительно выраженной систолической дисфункции ЛЖ (тяжелая ХСН) определяется тем, что по своему инотропным потенциалом они преобладают сердечные гликозиды. Опыт клинического использования внутрен-ньовенних инфузий симпатомиметиков, т. с. инотропной поддержки (добутамин и высокие дозы допамина) у больных с тяжелой ХСН недавно обобщен в мета-анализе, который охватил в целом 632 пациента (Thackray S. et al., 2002). Оказалось, что указанные инфузии хотя и несколько улучшают симптоматику, сопровождаются статистически значимым увеличением частоты смертельных случаев по сравнению с плацебо. В мета-анализе (тех же авторов) девяти прямых сравнительных исследований инотропной поддержки симпатомиметиками и ингибиторами фосфодиэстеразы (ИФДЕ), риск смерти при применении указанных подходов не различался. К тому же, плацебо-контролируемые исследования показали, что инотропное поддержка по интермиттирующей инфузий ИФДЕ (амринон, милринон) не улучшает, или даже ухудшает, выживаемость больных с тяжелой ХСН (Packer M., Cohn J., 1999). Приведенные выше данные не позволили рекомендовать внутривенные инфузии НИЗ как стандартное средство оказания помощи больным с тяжелой ХСН. С позиций доказательной медицины инотропное поддержку следует рассматривать как сугубо гуманитарный индивидуализированный подход в терминальной фазе этого синдрому.Клинична эффективность длительного применения пероральных форм НИЗ при ХСН была проверена в 4-х многоцентровых исследованиях, что в целом охватили более 7000 пациентов с ФВ <35-45% , которые предусматривали присоединение соответствующего НИЗ или плацебо к стандартной терапии диуретиком и ИАПФ с последующим наблюдением больных в течение 6-12 мес. - PROMISE, 1991 (ИФДЕ милринон), PRIME-II, 1997, (Допаминергический средство ибопамин), PICO, 1996 (ИФДЕ пимобендан), Cohn. J. et al., 1998 (ИФДЕ с дополнительными свойствами веснаринон). Показательны результаты исследования PROMISE, в котором применение милринон течение 6 месяцев обусловило повышение частоты летальных исходов на 28%, сердечно-сосудистой смертности - на 34%, в т. ч. частоты внезапной смерти - на 69%, по сравнению с плацебо. Результаты других вышеуказанных исследований были подобны результатов испытания PROMISE и заключались в значительном (до 80% - в исследовании PICO), увеличении смертности, несмотря на достоверное увеличение ТФН (PICO), а также дозозависимый характер роста смертности за счет увеличения частоты внезапной смерти (Cohn J. et al., 1998). В связи с вышеизложенным, пероральные формы НИЗ не перешли "рубикон" клинических испытаний, и их массовое производство не было введено.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований НИЗ при ХСН позволили доказать ошибочность "стратегии кнута» по отношению к декомпенсированного миокарда и тем самым создали предпосылки для разработки противоположной терапевтической доктрины, основанной на кардиопротекции (посредством нейрогуморальных антагонистов АПФ и бета-адреноблокаторов - см. Далее) . Периферические вазодилататоры (ПВД) Несмотря на положительные в целом результаты ограниченных испытаний различных ПВД при ХСН в 1970-1980 гг (улучшение клинических и гемодинамических показателей), в 90-е годы было осуществлено несколько многоцентровых исследований, которые позволили выяснить реальное влияние их длительного приема в клинический прогноз данного синдрома. В одном из таких исследований, VheFT-II (1991), длительный прием комбинации изосорбида динитрата ассоциировался с достоверно большей смертностью больных с ХСН по сравнению с эналаприлом, несмотря на более выраженный рост ФВ ЛЖ. Рост риска смерти пациентов с ХСН по сравнению с плацебо, несмотря на улучшение систолической функции ЛЖ, обнаружены в многоцентровом исследовании мощного "смешанного" (вено-Артериолярно) ПВД флокзеквинана PROFILE (1993). Ощутимо рост смертности по сравнению с плацебо (на 53%) наблюдали на фоне длительного лечения больных ХСН простациклина (исследования FIRST, 1996). К этому следует добавить, что в известных многоцентровых исследо-вания ИАПФ после инфаркта миокарда и систолической дисфункции ЛЖ (SAVE, SOLVD, TRACE, GISSI-3, 1991-1996) сопутствующий прием нитратов не улучшил прогноз выживаемости больных, а в аналогичном исследовании SMILE (1995) - даже ухудшил его. Увеличение риска смерти больных с ХСН на фоне длительного лечения ПВД связывают с их рефлекторной симпатомиметической действием, а современные стандарты лечения ХСН предусматривают лишь их кратковременное применение к ликвидации симптомов левожелудочковой недостаточности и легочного застою.Метаболични средства (МЗ) Как известно, эта группа препаратов улучшает энергетический метаболизм миокарда путем прямой модуляции окислительных процессов в кардио-миоцитах. Теоретический смысл применения МЗ заключается в активизации менее "киснемисткого", по сравнению с окислением жирных кислот (ЖК), пути энергопродукции, а именно окисление глюкозы (аэробный и анаэробный гликолиз). Эта цель может быть достигнута за счет: а) увеличение поступления глюкозы и одновременного уменьшения поступления жирных кислот в миокард (глюкозо-инсулино-калиевая смесь-ГИК) б) стимуляции окисления глюкозы в миокарде (L-карнитин) в) блокады окисления ЖК (триметазидин, милдронат, етомоксир). В единичных пилотных исследованиях продемонстрирована способность всех этих препаратов улучшать систолическую функцию ЛЖ у больных с его ФВ <40%. В единственном на сегодня многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании МС при ХСН - испытании L-карнитина SPCC HF (1999), последний не влиял на смертность и на частоту госпитале-заций больных, а многоцентровые исследования эффективности и безопасности одного из других МЗ при ХСН не осуществлялись . Итак, на сегодня не существует клинических доказательств целесообразности применения МЗ качестве средств лечения ХСН.
Модуляция активности нейро-гуморальных (НГ) систем
Исходя из знаний о патофизиологических механизмах прогрессирования ХСН, суть такой модуляции должна заключаться с одной стороны, в подавлении НГ систем т. с. мобилизационного направления (ренин-ангиотензиновая, симпато-адреналовая, эндотелин, альдостерон, вазопрессин), а с другой - в стимуляции т. с. контррегуляторних НГ факторов с их сосудорасширяющего, эндотелий-протекторной, антипролиферативное и диуретическим действием (брадикинин, оксид азота, простациклин, натрийуретическое пептиды, адреномодулин). Ингибиторы АПФЯк известно, по своему механизму действия ИАПФ обеспечивают как первый, так и второй направления указанной модуляции , причем во втором случае повышают концентрацию брадикинина, стимулируя таким образом брадикинин-зависимые факторы - оксид азота и сосудорасширяющего простагландины.

Доказательная медицина располагает сегодня 6-ю достаточно масштабными (всего более 13000 пациентов) многоцентровых рандомизированных исследованиями ИАПФ при систолической дисфункции ЛЖ, в которых показано: 1) ощутимо (на 18-40%) снижение общей сердечно-сосудистой смертности и риска госпитализации у больных как с клинически выраженной (CONSENSUS, 1987, VheFT-II, 1991, SOLVD Treatment, 1991, AIRE, 1993), так и малосимптомно сердечной недостаточностью (SAVE, 1992, TPACE, 1996), 2) снижение на 37% риска трансформации бессимптомной систолической дисфункции ЛЖ в клинически явную (SOLVD Precention, 1992), 3) снижение на 20-27% риска дестабилизации ИБС и реинфаркта (SOLVD, SAVE, AIRE). Приведенные данные позволяют согласиться с определением ИАПФ как "краеугольного камня лечения СН" (E. Brauenwald, 1991) и обосновать обязательность их применения во всех категориях больных с систолической дисфункцией ЛЖ (табл. 1). Антагонисты рецепторов ангиотензина II (Араи) Известно, что эти средства, в отличие от ИАПФ, обеспечивают т. с. полную, т.е. независимое от АПФ-опосредованных путей образования ангиотензина-II блокаду последнего. Вместе, Араи лишены присущей ИАПФ брадикинин-потенцируя "ветви" терапевтической Деян. специально спланированном многоцентровом сравнительном исследовании ELITE II Араи лозартан не имел преимуществ перед каптоприлом в воздействии на общую смертность больных с ХСН при тенденции (близок к статистической достоверности) до большей частоты внезапной сердечной смерти на фоне приема лозартана. В другом сравнительном исследовании RESOLVD (1997) прием другого Араи-кандесартана - не превосходил эналаприл в положительном влиянии на функцию ЛЖ ТФН и одновременно сопровождался большим количеством летальных случаев за период наблюдения (соответственно 6,1 против 3,1%). В крупнейшем из исследований Араи при ХСН (5010 больных с ФВ ЛЖ <40%) комбинация валсартана с ингибитором АПФ снижало на 27% комбинированный показатель «смертность или госпитализация", но, вопреки ожиданиям, не улучшало выживаемость больных, принимавших ИАПФ без валсартана. Приведенные выше данные доказательной медицины обусловили нынешнее место Араи в лечении больных с ХСН, которое заключается в назначении последних лишь в случаях индивидуальной непереносимости ИАПФ (табл. 1). Бета-адреноблокаторы (ББ) Сегодняшняя доктрина обоьязкового применения ББ при ХСН базируется на результатах 4-х крупных многоцентровых исследований (USCP, 1996, CIBIS-II, 1999, MEPIT-HF, 1999, COPERNICUS, 2001), в которых добавление ББ (бисопролола, ретардных формы метопролола - сукцината или карведилола) к терапии диуретиком и ингибитором АПФ и последующее лечение в течение 6-21 месяцев сопровождалось снижением частоты летальных исходов на 34-65%, количества госпитализаций - на 20-35%, частоты случаев внезапной смерти - на 41-55%. Поскольку испытания карведилола COPERNICUS является единственным специально спланированным мега-исследованием (2287 пациентов), где продемонстрировано снижение риска смерти под влиянием ББ у больных с тяжелой ХСН (т. н. Еуволемичною IV ФК и ФВ <25%), именно карведилол рекомендован для назначения определенной категории больных (табл. 1). В то же время, как свидетельствуют данные доказательной медицины (в частности, результаты крупного исследования буциндолола BEST, 2001), благотворное влияние на клинический прогноз ХСН не является универсальным "классовым" эффектом ББ. Из последних при клинически МАНИФЕСТИРОВАННОЙ систолической дисфункции ЛЖ могут быть рекомендованы только указанные карведилол, метопролол CR / XL и бисопролол (табл. 1).

Антагонисты альдостерона (спиронолактон) Патогенетическая роль вторичного гиперальдостеронизма при ХСН (задержка жидкости, гипокалиемия, гипомагниемия, аритмогенное действие, стимуляция кардиофиброз) подвигла ряд пилотных исследований, а впоследствии и многоцентровое исследование RALES-004 (1663 больных III-IV ФК и ФВ ЛЖ <35%, лечившихся АПФ и диуретиком), в котором было показано, что дополнительный прием в течение 24 месяцев небольшой ( 25 мг в сутки) до зи спиронолактона сопровождается достоверным снижением, по сравнению с плацебо, общей смертности (на 29%), сердечно-сосудистой смертности (на 31%), количества госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН (на 36%). Клиническая необходимость осуществления соответствующего подхода нашла отражение в действующих рекомендациях (табл. 1). Антагонисты эндотелина-1 (АЕ-1) В начале 90-х были синтезированы антагонисты рецепторов эндотелий-на-1 - нейрогуморальной субстанции с мощной вазоконстрикторного и пролиферативной действием одного из важных патофизиологических факторов прогрессирования ХСН. Несмотря на соответствующие теоретические предпосылки, испытания АЕ-1 (как неселективных - бозентан, тезозентан, енразентан, так и селективных - дарузентан) в 7 (!) Многоцентровых исследованиях не сопровождалось улучшением клинического состояния и выживаемость больных с ХСН (REACH-1, 1999, RITZ-1, 2001, EARTH, 2002), ассоциировалось с ухудшением их клинического прогноза (ENCOR, 2001, ENABLE, 2002) или было связано с большей частотой проявлений побочного действия по сравнению с плацебо (REACH-1, RITZ-1, RITZ-4). Таким образом, в целом негативные результаты указанных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований обоснованно помешали внедрению данного класса средств в клиническую практику.
Ингибиторы нейтральной эндопептидазами (ИНЕП) Как ИАПФ, ИНЕП являются средствами нейро-гуморальной модуляции двойного направления, поскольку подавляют фермент-нейтральную эндопептидазу, которая, с одной стороны, активирует АПФ, а с другой - разрушает НУП. Вазодилятуючи, антипролиферативное и диуретическое действие ИНЕП обнаружена в эксперименте, их положительный клинико-гемодинамический эффект - в пилотных исследованиях. Обнадеживающие результаты изучения влияния ИНЕП омапатрилата на клинический прогноз ХСН в ограниченном многоцентровом исследовании IMPRESS (2000) побудили исследователей запланировать большое исследование OVERTURE (2002) (5770 пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ <30%), в котором омапатрилат сравнивался с эналаприлом. Вопреки ожиданиям, ИНЕП не имел никаких преимуществ перед ИАПФ во влиянии на общую смертность и комбинированные показатели - "смерть / госпитализация", "смерть / инфаркт миокарда / инсульт / реваскуляризация" при тенденции к большей частоты ангионевротического отека. Окончательно клиническая "судьба" омапатрилата была решена после завершения мега-исследования OCTAVE (2003, 25000 гипертензивных пациентов), в котором ангионевротический отек на фоне его приема возникал в 3,5 раза (!) Чаще, чем при приеме еналаприлу.История клинических испытаний омапатрилату является образцом высоких методологических стандартов доказательной медицины и одновременно - ее действенности в недопущении на рынок потенциально опасных препаратов.

Подавление аутоиммунным активации

По сегодняшним представлениям, последняя при ХСН носит адаптивный характер, инициируется системными (в скелетных мышцах, эндотелии, кишечника и др.). Дисметаболичимы оползнями и заключается в росте образования иммунокомпетентными клетками гуморальных медиаторов воспаления, т. с. провоспалительных цитокинов. Самая патогенетическая роль при ХСН принадлежит тумор-некротическом фактора альфа (TNFa), который стимулирует свободнорадикальное стресс тканей, апоптоз кардиомиоцитов, лимфоцитов и клеток скелетных мышц, деструкцию коллагеновых волокон миокарда, эндотелиальную дисфункцию, анорексию, резистентность тканей к инсулину. Концентрация TNFa и его т. н. растворимых рецепторов в плазме прямо коррелирует со смертностью больных с ХСН и наиболее высокой при их кахексии.
В конце 90-х годов в США с помощью генно-инженерной технологии был создан конкурентный антагонист рецепторов TNFa - этанерсепта. В 2001 г. обнародованы весьма обнадеживающие результаты его клинического испытания у 47 больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ. В том, когда этанерсепта был испытан в большом (более 2000 больных) многоцентровом исследовании RENEWAL (2002), не только не обнаружили его положительного влияния на смертность и клиническое прогрессирование ХСН, а заметили рост риска смерти на 10% после 6 месяцев лечения. Подобная участь постигла и новейший способ - моноклональные антитела к TNFa (инфликсимаб), на фоне приема которого в течение 28 недель наблюдали на 31% больше случаев госпитализации в связи с прогрессированием ХСН (исследование АТТАСН, 2003). Неэффективность антагонистов TNFa при ХСН, как и в случаях с антагонистами эндотелина-1 и омапатрилатом, пока не нашла приемлемого объяснения. В данном случае также трудно переоценить значение многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, которые не позволили вывести на рынок дорогие, но, как выяснилось, неэффективны и не совсем безопасные средства.
В свете вышеприведенного современная система т. н. доказательной медицины должно восприниматься как своеобразный глобальный "фильтр", введенный клинической медициной на пути инициированного фармацевтической ин-дустриею потока новых молекул с теоретическим лечебным потенциалом. Функционирование такой системы позволяет формировать современные стандарты лечения, в частности ХСН, на основе отбора наиболее эффективных и одновременно безопасных средств.